一文读懂 黑色素瘤的（新）特别设计治疗

荷兰针灸审计研究成果所的 van Zeijl 现阶段对皮肤癌的（新的）特别设计用药开展了系统对科学论文，短文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有多人死于皮肤癌，其发病率仍大幅度增长，目前 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年共存率并列 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年共存率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，切除仍是用药的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用切除都无法充分依靠共存率，不必借助特别设计用药方式。

系统对靶向用药和免疫细胞疗法已被证实有效，研究成果者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除皮肤癌的具体 II/III 期的测试，以检验（新的）特别设计用药对长期功能性皮肤癌的。

特别设计用药

特别设计用药的的测试主要之外在移到腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存率 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，其余部分的测试针对长期功能性 II 期患儿或 IV 期患儿。用药方式最主要化疗、免疫细胞用药、类似物、接种、炎 CTLA-4 功能性螺旋状、炎 PD-1 功能性螺旋状、BRAF 和 MEK 抑制抑制作用剂（请注意绘出 1）。

绘出 1 皮肤癌系统对用药的发展

1． 化疗

尽管中间体率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到功能性皮肤癌的标准用药方案，中位共存为 5.6～11 月。由于既往研究成果样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 免疫细胞用药

免疫细胞疗法是通过抑制患儿免疫细胞系统对、弱化免疫细胞此番来对炎癌症，分析方法大环境良好。由于皮肤癌是免疫细胞原功能性最强的癌症之一，近数十年该领域研究成果国际上， 1995 年类似物 a（IFNa）被批复分析方法于特别设计用药，2011 年开始免疫细胞高级别抑制抑制作用剂逐渐应运而生，这些免疫细胞疗法有较低的中间体率、不够长的无病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 类似物

IFNa 用药后半期皮肤癌的功效并未得到证实，FDA 批复 IFNa 分析方法于特别设计用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 试验（RCT），该试验结果显示高剂量 IFNa 需要延至无中风共存（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相比起较小（n = 280）且研究成果结果显示药物刺激功能性很强。之后的 RCTs 和其他研究成果都未能证实 IFNa 能延至远期无移到共存（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其严重的刺激功能性抑制作用严重增大了患儿的共存质量。期望研究成果应致力于标记受益于 IFN 用药的亚组人群，以防止无预见人群接受不必要的用药。目前辨认出树脂（IFN-a-2b）也许能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 打算开展或已顺利完成的长期功能性皮肤癌特别设计用药的 III 期的测试

1NCT01502696有系统对T(2-4)bN0M0样本量1200处理流血事件2年PEG IFN-a 2b对应判读功能性研究成果起始站OS, RFS, QoL, 刺激功能性螺旋静止状态R顺利完成整整20202NCT01274338有系统对

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理流血事件

1 年伊匹单炎

对应1年高剂量重新分配IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 刺激功能性

螺旋静止状态

C

顺利完成整整

2018

3

NCT00636168

有系统对

III

样本量

951

处理流血事件

3 年伊匹单炎

对应

疗效

起始站

OS, RFS, QoL, 刺激功能性

螺旋静止状态

F

顺利完成整整

2015

4

NCT02506153

有系统对

III 或 IV

样本量

1378

处理流血事件

1 年帕母单炎

对应

1 年高剂量重新分配 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 刺激功能性

螺旋静止状态

R

顺利完成整整

2020

5NCT02362594有系统对

III

样本量

900

处理流血事件

1 年帕母单炎

对应

疗效

起始站

OS, RFS

螺旋静止状态

R

顺利完成整整

2023

6

NCT02388906

有系统对

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理流血事件

1 年伊匹单炎和疗效转换纳武单炎

对应

1 年纳武单炎和疗效转换伊匹单炎

起始站

OS, RFS

螺旋静止状态

C

顺利完成整整

2019

7

NCT01667419

有系统对

III

样本量

475

处理流血事件

1 年威罗菲尼

对应

疗效

起始站

OS, RFS, QoL, 安全功能性

螺旋静止状态

C

顺利完成整整

2020

8

NCT01682083

有系统对

III

样本量

852

处理流血事件

1 年高达尤特尼或曲美替尼

对应

疗效

起始站

OS, RFS, 安全功能性

螺旋静止状态

C

顺利完成整整

2018

备注

R-招揽，C-停用，F-顺利完成，PEG-树脂化，IFN-类似物，

OS-总共存，RFS-无中风共存，QoL-共存用药

2) 接种

皮肤癌接种可可借持续功能性的免疫细胞中间体以阻止移到。皮肤癌细胞核表高达不尽相同的具体免疫细胞，最很好的接种是能相关联所有具体免疫细胞供免疫细胞递呈细胞核（APC）标记并可借充分的免疫细胞此番。早期免疫细胞差异功能性和可借的免疫细胞抑制抑制作用相比起较弱，此时接种可能能够地发挥抑制作用。

依靠自卵子核产生的接种是典型的个体化用药，但制备这些接种耗时很长，这给同种则有接种的分析方法留下了三维空间。既往的测试结果显示目前的同种则有接种的每况愈下，有些甚至可能有害，而自体接种大环境良好，2014 年 Wilgenhof 等依靠自体树突螺旋状细胞核（DC）用药 III/IV 期术后患儿，6.4 年中位随访期过后有 1/3 患儿无病共存且高高达 50% 的患儿活。

3) 炎 CTLA-4 功能性螺旋状

细胞核刺激功能性 T 细胞核具体免疫细胞 4（CTLA-4）是免疫细胞高级别受体抑制抑制作用剂，CTLA-4 结合 APC 能抑制抑制作用 T 细胞核功能功能性，进而削弱患儿自身的免疫细胞中间体。伊匹单炎可以受阻 CTLA-4 抑制作用，促进 T 细胞核再生和转化。针灸精神科需要警惕伊匹单炎的药物，最常见的妨碍中间体最主要头痛、肠癌、自主神经系统对副中间体（如肾上腺机能减退、甲螺旋状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏功能性和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均结果显示伊匹单炎值得注意提高 III-IV 期患儿中位 OS，28.5% 的患儿癌症得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹单炎分析方法于 III 和 IV 期不能切除皮肤癌患儿的用药。目前有数项的测试仍在开展，以研究成果不同剂量伊匹单炎针对不同有系统对患儿的。

4) 炎 PD-1 功能性螺旋状

程序功能性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表面的 T 细胞核共抑制抑制作用受体。正常组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后需要抑制抑制作用过度的免疫细胞此番，维持免疫细胞耐受。皮肤癌细胞核表高达 PD-L1 需要抑制抑制作用 T 细胞核再生和转化，炎 PD-1 功能性螺旋状需要受阻这一抑制作用。

相比伊匹单炎，炎 PD-1 功能性螺旋状的药物较少发生但刺激功能性较为，主要的药物最主要头痛、肠癌、高血压甚至心绞痛、内分泌癌症、感染性、肾功能功能性减退以及过敏功能性、瘙痒症等皮肤刺激功能性中间体。

2015 年 EMA 批复炎 PD-1 功能性螺旋状纳武单炎和帕母单炎分析方法于用药不能切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 批复倡议分析方法纳武单炎和伊匹单炎用药后半期皮肤癌。研究成果证实纳武单炎值得注意提高 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项具体的测试比起炎 PD-1 功能性螺旋状与炎 CTLA-4 功能性螺旋状或 IFNa 的，以及炎 PD-1 功能性螺旋状分析方法于可切除后半期皮肤癌患儿的，目前试验仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 抑制抑制作用剂

平均 50% 的皮肤癌患儿存在 BRAF 功能性螺旋状，功能性螺旋状与无霜期有关。抑制的选择功能性转移酶 BRAF 通过抑制丝裂原再生移到酶（MAPK）闭环在细胞核转化中发挥极其重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 闭环上游的过氧化物转移酶。

研究成果结果显示 BRAF 抑制抑制作用剂威罗菲尼和高达尤特尼需要诱发 III-IV 期 BRAF 功能性螺旋状的患儿产生抗拒的此番，但 6～8 月后患儿会出现细菌性和癌症实质功能性，这种细菌性其余部分是由于 BRAF 再抑制或 MEK 功能性螺旋状（请注意绘出 2）。

倡议分析方法 BRAF 抑制抑制作用剂和 MEK 抑制抑制作用剂需要延至 PFS 和 OS，增加中间体率。常见的药物副中间体最主要关节痛、疲劳、病变、恶心和头痛，BRAF 抑制抑制作用剂还能诱发肤损害，如过敏功能性、光敏、过度1]，甚至皮肤。

绘出 2 BRAF 抑制抑制作用剂发生细菌性的原理

新的特别设计用药

新的特别设计用药不仅能缓解实体的预后，还能提高切除切除率和局部控制率，其需要通过检测中间体和术后病症开展检验，对新的特别设计用药不此番的患儿可以改用不够合适的处理流血事件。长期功能性皮肤癌的新的特别设计用药还处在早期前期，以免疫细胞用药为主，最主要类似物、炎 CTLA-4 功能性螺旋状、炎 PD-1 功能性螺旋状、BRAF 和 MEK 抑制抑制作用剂、T-VEC，具体的测试仍在开展中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批复分析方法于用药后半期皮肤癌。T-VEC 需要在细胞核中拷贝并刺激这些细胞核产生粒细胞核-巨噬细胞核集落刺激特异功能性（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被获释。）

小结

（新的）特别设计用药在后半期皮肤癌的良好引起了国际上的关切，大家都在翘首盼望 III 期的测试的验证结果，鉴于前期试验判读到的妨碍流血事件严重影响患儿生活质量，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要倚重共存质量的检验。

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编辑： 汪宇慧