一文解题 黑色素瘤的（新）辅助治疗

瑞典临床审计研究工作所的 van Zeijl 有约期对脑瘤的（新近）特别设计患病人进行时了子系统综述，发表文章发列于在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有余万人死于脑瘤，其发患病所部仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期患病患者的 5 年穴居所部分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患病患者的 1 年穴居所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期患病患者，动手术仍是患病人的基石，但无论如何小型化术式，仅仅采用动手术都很难进一步提很低穴居所部，须要借助特别设计患病人策略。

子系统核酸患病人和免疫细胞疗法已被证实有效率，研究工作者集成了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可截肢脑瘤的涉及 II/III 期化疗，以分析报告（新近）特别设计患病人对自愿性脑瘤的。

特别设计患病人

特别设计患病人的化疗主要集之前在转移患病变 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居所部 ≤ 50% 的 III 期术后的患病患者，部分化疗针对自愿性 II 期患病患者或 IV 期患病患者。患病人形式仅限于抗生素、免疫细胞患病人、趋化因子、类固醇、依赖性 CTLA-4 依赖性体、依赖性 PD-1 依赖性体、BRAF 和 MEK 依赖性剂（详述绘出 1）。

绘出 1 脑瘤子系统患病人的发展

1． 抗生素

尽管加成所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性脑瘤的基准患病人提议，之前位穴居为 5.6～11 月。由于既往研究工作样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 免疫细胞患病人

免疫细胞疗法是通过依赖性患病患者免疫细胞子系统、减弱免疫细胞接收者来对依赖性帕金森氏症，相当多应用前景较好。由于脑瘤是免疫细胞原性最强的帕金森氏症之一，有约数十年该课题研究工作相当多， 1995 年趋化因子 a（IFNa）被批准后可用特别设计患病人，2011 年开始免疫细胞若有依赖性剂逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有更加很低的加成所部、更加长的惟独穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 趋化因子

IFNa 患病人之前晚期脑瘤的效果并未取得证实，FDA 批准后 IFNa 可用特别设计患病人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 试验（RCT），该试验显示很低施打 IFNa 很难延展无罹患穴居（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对大得多（n = 280）且研究工作显示类固醇神经毒素很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能证实 IFNa 能延展远期无转移穴居（DMFS）和 OS。

该类固醇共存质疑的另一个原因就是其严重的神经毒素主导作用严重降低了患病患者的穴居质量。预见研究工作应作出贡献标记受益于 IFN 患病人的亚组人群，以避免无获益人群接受故意的患病人。目前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和溃疡型式患病患者的 RFS 和 DMFS。

列于 1 正在进行时或已已完成的自愿性脑瘤特别设计患病人的 III 期化疗

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b对应检视性研究工作三站OS, RFS, QoL, 神经毒素静止状态R已完成短时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹单依赖性

对应1年很低施打重组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

静止状态

C

已完成短时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

检视

3 年伊匹单依赖性

对应

双盲

三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

静止状态

F

已完成短时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母单依赖性

对应

1 年很低施打重组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

静止状态

R

已完成短时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

检视

1 年帕母单依赖性

对应

双盲

三站

OS, RFS

静止状态

R

已完成短时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹单依赖性和双盲转换纳武单依赖性

对应

1 年纳武单依赖性和双盲转换伊匹单依赖性

三站

OS, RFS

静止状态

C

已完成短时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

对应

双盲

三站

OS, RFS, QoL, 耐用性

静止状态

C

已完成短时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

检视

1 年达拉菲尼或曲美替尼

对应

双盲

三站

OS, RFS, 耐用性

静止状态

C

已完成短时间

2018

附注

R-征募，C-废弃，F-已完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-趋化因子，

OS-总穴居，RFS-无罹患穴居，QoL-穴居患病人

2) 类固醇

脑瘤类固醇可诱导一般来说的免疫细胞加成以阻挡转移。脑瘤蛋白质列于达多种不同的涉及依赖性原，最完美的类固醇是能包含所有涉及依赖性原供依赖性原递呈蛋白质（APC）标记并诱导合理的免疫细胞接收者。早期依赖性原异质性和诱导的免疫细胞依赖性相对极强，此时类固醇可能更加好地发挥主导作用。

利用内皮蛋白质产生的类固醇是典型式的核心内容患病人，但化学合成这些类固醇耗时很长，这给同种则有类固醇的相当多应用留下了空间。既往化疗显示目前的同种则有类固醇的每况愈下，有些甚至可能有害，而内皮类固醇前景较好，2014 年 Wilgenhof 等利用内皮树突状蛋白质（DC）患病人 III/IV 期术后患病患者，6.4 年之前位随访期过后有 1/3 患病患者惟独穴居且超过 50% 的患病患者存活。

3) 依赖性 CTLA-4 依赖性体

蛋白质神经毒素 T 蛋白质涉及依赖性原 4（CTLA-4）是免疫细胞若有蛋白依赖性剂，CTLA-4 转化 APC 能依赖性 T 蛋白质功能，进而强化患病患者自身的免疫细胞加成。伊匹单依赖性可以阻断 CTLA-4 主导作用，促进 T 蛋白质酪氨酸和聚合。临床医师需要警惕伊匹单依赖性的副主导作用，最典型的妨碍加成仅限于头痛、息肉、内分泌子系统副加成（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 仅有显示伊匹单依赖性相当大提很低 III-IV 期患病患者之前位 OS，28.5% 的患病患者患病症取得了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹单依赖性可用 III 和 IV 期不能不截肢脑瘤患病患者的患病人。目前有数项化疗仍在进行时，以研究工作不同施打伊匹单依赖性针对不同已确定患病患者的。

4) 依赖性 PD-1 依赖性体

程序性致死蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 近似于，也是蛋白质列于面的 T 蛋白质共依赖性蛋白。正常组织之前 PD-1 与其配体 PD-L1 转化后很难依赖性过度的免疫细胞接收者，维持免疫细胞耐受。脑瘤蛋白质列于达 PD-L1 很难依赖性 T 蛋白质酪氨酸和聚合，依赖性 PD-1 依赖性体很难阻断这一主导作用。

相比伊匹单依赖性，依赖性 PD-1 依赖性体的副主导作用较更少暴发但神经毒素相当，主要的副主导作用仅限于头痛、息肉、结核病甚至肝衰竭、内分泌患病症、肾炎、心血管疾患病减退以及红疹、瘙痒症等指甲神经毒素加成。

2015 年 EMA 批准后依赖性 PD-1 依赖性体纳武单依赖性和帕母单依赖性可用患病人不能不截肢的 IIIc 和 IV 期脑瘤，月初 FDA 批准后联合相当多应用纳武单依赖性和伊匹单依赖性患病人之前晚期脑瘤。研究工作证实纳武单依赖性相当大提很低 BRAF 野生型式患病患者的 OS 和 PFS，随后研究课题开展了数项涉及化疗比较依赖性 PD-1 依赖性体与依赖性 CTLA-4 依赖性体或 IFNa 的，以及依赖性 PD-1 依赖性体可用可截肢之前晚期脑瘤患病患者的，目前试验仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 依赖性剂

约 50% 的脑瘤患病患者共存 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。依赖性的苏氨酸激酶 BRAF 通过依赖性丝裂原酪氨酸蛋白激酶（MAPK）闭环在蛋白质聚合之前发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的酪氨酸激酶。

研究工作显示 BRAF 依赖性剂威罗菲尼和达拉菲尼很难诱导 III-IV 期 BRAF 基因突变的患病患者产生强烈的接收者，但 6～8 月后患病患者会出现耐药和患病症十分困难，这种耐药部分是由于 BRAF 再依赖性或 MEK 基因突变（详述绘出 2）。

联合相当多应用 BRAF 依赖性剂和 MEK 依赖性剂很难延展 PFS 和 OS，提很低加成所部。典型的类固醇副加成仅限于关节痛、疲劳、脱发、恶心和头痛，BRAF 依赖性剂还能诱导肤损害，如红疹、光敏、过度基底，甚至指甲。

绘出 2 BRAF 依赖性剂暴发耐药的原理

新近特别设计患病人

新近特别设计患病人不仅能改善实体的生存率，还能提很低动手术截肢所部和区域内控制所部，其很难通过监测加成和术后患病理进行时分析报告，对新近特别设计患病人不接收者的患病患者可以改用更加合适的检视。自愿性脑瘤的新近特别设计患病人还处在早期阶段，以免疫细胞患病人为主，仅限于趋化因子、依赖性 CTLA-4 依赖性体、依赖性 PD-1 依赖性体、BRAF 和 MEK 依赖性剂、T-VEC，涉及化疗仍在进行时之前。

（T-VEC 是一种溶瘤患病毒，2016 年被批准后可用患病人之前晚期脑瘤。T-VEC 很难在蛋白质之前脱氧核糖核酸并兴奋这些蛋白质产生粒蛋白质-巨噬蛋白质多摩市兴奋因子（GM-CSF），当这些蛋白质聚合时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新近）特别设计患病人在之前晚期脑瘤的较好引起了相当多的关注，大家都在翘首期许 III 期化疗的验证结果，鉴于前期试验检视到的妨碍事件严重威胁患病患者生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居质量的分析报告。

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撰稿： 汪宇慧